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Science Translational Medicine|高氧改变肺和肠道微生物种群,导致氧诱导的肺损伤
来源:      时间:2021-11-04

2020年5月,武汉大学人民医院的研究团队发表在International Journal of Infectious Diseases上的一篇文章总结了25例COVID-19死亡病例的临床特征。

所有患者最终均死于呼吸衰竭。除了影响呼吸功能,最常见的器官损伤是心脏,其次是肾脏,和肝脏,表明患者死亡可能主要与心肺功能受损有关。此外,细菌感染可能在促进患者死亡方面起重要作用[1]

事实上,不仅仅是新冠病毒,包括每年都不得不见的流感病毒在内的许多病毒都具有类似的致死机制。致病过程主要基于急性呼吸窘迫综合症(ARDS)。伴随着ARDS,患者会出现缺氧并呼吸困难,这些都提示需要上呼吸机了。

吸入氧气虽然通常用于呼吸系统疾病患者,但会导致严重的肺损伤,并与人类不良的临床结果相关。然而,高氧、肺和肠道微生物群以及肺损伤之间的关系尚不清楚。

2020年8月,来自美国密歇根大学医学院的Shanna L. Ashley等在Science Translational Medicine (IF= 17.956/Q1)发表了题为Lung and gut microbiota are altered by hyperoxia and contribute to oxygen-induced lung injury in mice的文章。阐明了,高氧可能会改变肺和肠道微生物种群,并且这些种群变化可能导致肺损伤。

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目前的研究进展

氧元素对人类生存至关重要,在各种生物和生理过程中发挥重要作用。吸入氧气广泛用于治疗急性和慢性低氧血症。然而,吸入氧气造成的高氧,会引起致命的肺损伤,和增加人类的死亡率相关。高氧对肺生物学的有害影响已得到充分的证实,并且这种影响在哺乳动物中是强大的。尽管如此,高氧引起的弥漫性肺泡炎症和损伤的机制仍未完全了解。

就微生物学的最新研究进展,以前被认为是无菌的肺部,拥有复杂和动态的细菌菌落。肺部微生物在健康状态下是可检测到的,并且在疾病中会发生改变,而且和气道与肺泡免疫的变化相关。

呼吸衰竭患者接受高浓度治疗性氧气时,肺微生物种群发生了巨大的变化。氧化应激是细菌群落结构的决定性因素。肺相关细菌对氧化应激的耐受性差异很大,从专性厌氧菌(e.g., Prevotella spp.)到兼性厌氧菌(e.g., Pseudomonas aeruginosa)到专性需氧菌 (e.g., Mycobacteria tuberculosis) 。金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus是呼吸相关性肺炎中最常见的病原体 ,已进化出多种耐受氧化应激的机制。

肺部炎症的特征是高氧化应激因为先天免疫反应的一个关键特征是免疫系统的炎症细胞产生活性氧和活性氮。此外,肠道微生物种群与患者对肺炎的易感性有关。高氧对肺和肠道微生物种群的生态影响尚不清楚,氧气诱导的肺和肠道微生物种群被破坏的生物学重要性也是未知的。

本文得到的结论

我们证明了肺和肠道微生物种群在小鼠氧诱导肺损伤中的发病机制。急性高氧改变了鼠源肺和肠道微生物种群的细菌群落组成,使得耐氧种群(e.g., Staphylococcus spp.)的富集。

氧诱导的肺生态失调先于肺损伤的发展。对相同基因型的小鼠,分别在高氧和常氧下,相同的暴露时间,肺和肠道微生物种群的变化与肺部炎症严重程度相关。

我们进一步利用体内和体外的小鼠模型证明,氧损伤肺的微环境改变更有利于富氧类群S. aureus增长。

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高氧打破新生小鼠肺微生物群的建立

鉴于我们观察到的人类数据表明高氧会改变肺微生物群,我们接下来试图在体内模拟高氧对小鼠肺细菌群落的生态影响。我们试图确定高氧对新生小鼠幼崽肺部微生物群的建立和破坏的急性影响,这些幼崽出生时没有可检测到的肺部细菌。

为了确定高氧对新生小鼠肺微生物群建立的影响,我们使用了一个完善的新生儿氧暴露模型。我们将新生小鼠幼崽 (C57BL/6) 从它们的普通窝中随机分离,并将它们暴露于高氧 (FiO 2 75%,n = 9) 或常氧 (FiO 2 21%,n = 8) 2 周,然后表征肺微生物群使用 16 S核糖体 RNA (rRNA) 基因测序。与常氧暴露小鼠的肺相比,高氧暴露小鼠的肺群落丰富度(给定测序深度的独特细菌分类群的数量)降低(P = 0.03;图 1B)。高氧对肺细菌群落组成有很大影响(P = 0.007;图 1B)。正如mvabund和 BiPlot 分析所确定的那样,这种差异是由一个突出的丹毒科分类群的消除引起的(P = 0.0004;图 1B)。这种丹参科分类群是常氧暴露小鼠肺中最丰富的厌氧菌,但在高氧暴露小鼠中未检测到。先前曾报道,在小鼠中,丹参科 (Erysipelotrichaceae) 富含低纤维饮食,与过敏性气道表型相关,并与肺白细胞介素 4 (IL-4) 浓度相关。相比之下,高氧暴露的小鼠耐氧链球菌的相对丰度增加(P = 0.02;图 1B).

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图1.高氧改变了人类、新生小鼠和成年小鼠的肺微生物群

展望

吸入氧,是住院患者中最常用的治疗方法,与死亡率增加,严重的肺损伤和肺炎相关。我们的研究表明,肺与肠道生态失调可能导致氧诱导的肺损伤。未来,我们还需要进一步确定:

(i) 高氧选择性使肺部富含耐氧细菌的机制;

(ii) 氧改变类群促进和抑制肺泡炎症的途径;

(iii) 受伤肺部内的其他生态因素促进和维持细菌生长;

(iv) 胃肠道微生物群在肺泡炎症和损伤中的作用。

更好地了解氧气在体内平衡中的作用,及其打破宿主 - 微生物群平衡,有助于了解肺和肠道微生物群的治疗调节,以预防和治疗氧诱导的肺损伤[2] 。

参考文献:

[1]https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.053

[2]DOI: 10.1126/scitranslmed.aau9959

文中建立高氧模型的设备为美国BioSpherix公司的精密氧气控制系统 ProOx P110:

P110是一个多功能小型氧气控制器。可与各种A-Chambers培养箱配合工作,配备氧气探头反馈控制系统,氧气可快速到达设定值并稳定维持。任何气体扰动会立即检测并及时恢复。
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√ O2控制范围0.1%~99.9%,精度0.1%;

√ 可连接N2钢瓶(用于低氧实验)或O2钢瓶(用高氧实验);

√ 适合中小尺寸动物箱。

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